【台大中研院合作】基因遺傳多樣性來自DNA不完美配對 冷凍電顯看穿關鍵機制

上報快訊/周上智 2021年01月19日 11:25:00

中研院合聘研究員、台大化生所教授冀宏源講解DNA配對機制。(蔣銀珊攝)

基因為何不會百分百遺傳?台大與中研院合作,利用冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)技術發現,DMC1蛋白具有獨特結構可容許不完美的DNA序列配對,因此發生基因變異,成功以分子結構闡述酵素如何調控DNA達到完美互換的關鍵機制。

 

研究成果14日發表在國際頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications)。

 

此論文共同第一作者為台大生化所葉欣怡博士和中研院生化所羅世奇博士。研究團隊包含台大生化所冀宏源、台大化學系李弘文,以及中研院生化所蔡明道、何孟樵。經費來源包括台灣大學、台灣蛋白質計畫、科技部及中研院。

 

在生物學上,蛋白酵素如何精準地執行功能是生命延續的重要關鍵。雖然父母染色體的DNA序列很相似,卻不完全相同,其中,主要催化父母染色體配對與互換的酵素是DMC1。

 

何孟樵教授示範放置樣本至冷凍電子顯微鏡內。(蔣銀珊攝)

 

DMC1可以協助不完美的DNA配對並達成完美的DNA互換,減數分裂時期DNA序列「不精準」的互換,是人類遺傳多樣性很重要的過程。

 

研究團隊指出,為了探討DMC1酵素容忍DNA不完美配對的分子機制,團隊純化出高純度的DMC1酵素,並以冷凍電顯技術成功解出原子級解析度的DMC1-DNA複合體的結構。

 

研究團隊看到DMC1蛋白和DNA彼此相互作用的分子細節,發現在DNA錯誤配對的位置,DMC1藉由在結構上提供較大的空間與支持,允許DNA不完美序列配對。

 

中研院生物化學研究所何孟樵副研究員(右二)、中研院生物化學研究所蔡明道院士(右三)與台大生化科學所冀宏源教授(右四)。(蔣銀珊攝)

 

研究團隊進一步突變DMC1蛋白上的胺基酸,並且藉由冷凍電顯技術和分子模擬觀察到,突變確實能改變DNA結合空間的大小及穩定性。接續再利用生化及單分子實驗證實,蛋白質結構空間的改變與DNA錯誤配對的容忍性高度相關。

 

此外,解析DMC1-DNA複合體結構的成果,對於因DMC1突變而造成的不孕,及染色體分配不均而導致的疾病,也提供分子層次上可能的解釋。

 

而冷凍電顯是現今結構生物研究最具發展潛力的技術,中研院於2018年購入全台首兩座高解析度冷凍電子顯微鏡,並成立「中央研究院冷凍電子顯微鏡設施(ASCEM)」,近二年來,冷凍電子顯微鏡設施中已解析了近二十個達到原子尺度的複合物結構。(張景森:國旅「低品質的代名詞」

 

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