「基因編輯嬰兒」是一場倫理也擋不住的中美科技大戰

何邊書 2018年12月19日 07:00:00

倫理能否擋住「賀建奎們」繼續致力基因編輯嬰兒,筆者認爲,社會遲早會到達為之解禁的一天。

中國科學家賀建奎宣稱首個基因編輯嬰兒出生事件爭議不斷。輿論普遍關注倫理學上的爭議,沒有太多人意識到,中國產生第一個基因編輯嬰兒,正是現在越演越烈的中美科技戰的一個側影。

 

爲了解整個事件,首先要從科學上加以解釋。賀用到的CRISPR基因編輯技術,聽起來很「高大上」,事實並不那麽複雜。它屬於廣義的基因治療,即改變人體基因以治病救人。

 

人類和其他生物一樣,遺傳信息都儲存在基因中,基因以雙鏈DNA的形式儲存在染色體上。每個人的基因組大同小異。正是「小異」的部分在很大程度上,從受精卵形成的一刻開始,就決定這個人以後的健康狀況。這就是爲何孕婦一般要做產前基因測試以免產下帶有嚴重基因缺陷的嬰兒。

 

基因治療的基本原理是改變基因。首先要指出,一切基因治療都基於知道什麽基因導致什麽病、該基因在什麽位置、DNA順序爲何、疾病的作用機理等基礎知識。獲得這些知識需要漫長的研究和大量資金投入。成功的基因治療都是站在前人研究的「肩膀」上的應用。

 

基因治療本身要解決幾個問題,與這次爭議相關的有兩個:

 

首先,如何「修改」某個細胞的基因,基本操作思路有兩種。

 

第一種方法在早期比較流行。它直接把某個基因(通常放在病毒載體上)注入細胞,讓基因表達產生蛋白質。這種方法比較方便,劣勢是作用時間比較短,基因沒有整合在染色體内,比較容易分解。

 

第二種方法是直接修改基因組中的基因,即「基因編輯」。思路基於「定位+雙鏈DNA斷裂」(targeted Double-strand breaks,DSB)的原理。注射入細胞的「工具」一般分爲兩個「功能模塊」:一個模塊要能在細胞内定位目標基因(即需要編輯的基因);另一個模塊則在定位後,能就近地切斷目標基因(「雙鏈DNA斷裂」),繼而剪去、插入、或修改這一段基因。這種改變對於細胞來説是永久的。

 

最早科學家利用DNA鹼基配對的原理,設計一段DNA和目標基因的DNA配對,利用細胞體内的自帶的基因重組「工具」修改基因。這樣效率很低。2000年之後,新的基因編輯技術快速發展,這主要得益於發現了新「工具」,令準確性和效率大大提高。

 

最早被廣泛試驗的是「鋅指核酸酶」(Zinc finger nuclease,ZFN);它帶有一個能識別預先設計的DNA順序的蛋白質構域(DNA recognition domain),也帶有切斷DNA的構域,效率大大提高。稍後,另一種方法TALEN(transcription activator-like effector nucleases)也後來居上,同樣用蛋白質來定位基因,它比「鋅指」使用更靈活,更易於製備。但在2010年左右,CRISPR的方法出現後,兩者均相形見絀。

 

CRISPR(準確一點叫CRISPR/Cas9)不利用蛋白質來定位基因,而用RNA來定位。CRISPR/Cas9原是一種在部分細菌和古細菌内消滅外來DNA入侵的工具,可以類比細菌中的「後天免疫系統」(adaptive immune system)。CRISPR是一段細菌基因組中的序列。

 

外源DNA入侵細菌後,會相當隨機地插入細菌的基因組,也會插入CRISPR 所在之處。CRISPR和外來基因兩者一道轉錄為RNA之後(叫做tracrRNA),RNA上也帶有這段「插入的基因」。於是,這段RNA可以識別和定位插入在基因組其他位置的外來基因。Cas9是與這段RNA一道工作的蛋白,RNA定位外來基因後,Cas9就把它們消滅。因此,簡單地理解,在CRISPR系統中,「定位模塊」是帶有目標基因的CRISPR RNA,「切斷模塊」是Cas9。由於這個系統的定位模塊是合成非常方便的RNA(比生產蛋白質容易和廉價得多),CRISPR迅速成爲基因編輯的熱門工具。賀的方法正是這種。

 

其次,把基因注射入什麽細胞:

 

基因治療的設想在上世紀70年代就已提出。1970-73年之間,美國一名叫Stanfield Roger的科學家嘗試把一種病毒(Shope papilloma virus)感染病人,利用病毒中表達的一種蛋白質,補償病人身體内缺失的同類蛋白,不過他沒有成功。對基因治療的一個困難在於,人體有很多細胞,(幾乎)每個細胞都有自己的基因組,不可能修改每個細胞的基因。於是形成兩種思路。

 

一種思路是修改體細胞的基因(somatic cells)。早期的實踐主要針對免疫細胞。比如最早成功的基因治療,是1988年French Anderson把病人的免疫細胞抽出体外,在實驗室培育,通過病毒載體導入外來基因,再注射回體内。

 

這種方法有個缺陷,無論送回多少免疫細胞,它總會耗盡(細胞總會死亡)。於是新的思路就放在「幹細胞」上。幹細胞是原始且未特化的體細胞,一個幹細胞可以不斷分裂和分化為其他細胞,乃至再生整個器官。這樣只要修改一個(或幾個)幹細胞的基因,由它生成的新組織和器官的所有細胞就可以都帶有這種基因,接著就可移入人體了(比如通過換血或器官移植的方式)。幹細胞能滿足「一勞永逸」的設想,但它也有不少技術限制,比如總會有培養和移植的麻煩。由於這是幹細胞也是體細胞,經過編輯的基因只存在於移植的組織的細胞内(而不是全身),基因也不能傳到後代。

 

另一種思路就是直接在生殖細胞(germline)上進行基因編輯。其做法有幾種,可以注射入卵巢或者精巢内的巢原細胞,可以注射入結合前的成熟的精子和卵子,也可以注射入受精卵或受精後不久(幾個小時内)的早期胚胎。這樣整個新生命的所有細胞帶有被編輯過的基因,也可以傳給後代。

 

80年代末第一次成功,之後基於體細胞的基因治療更在不斷試驗。從技術的角度,在生殖細胞上進行基因編輯沒有本質性的難度。若更擴大一些,修改其他生物的基因早就大行其道,每天全世界無數實驗室都在使用基因敲除的動物(Knock Out),其編輯基因的原理一模一樣,有的在幹細胞上做,也有一些在生殖細胞上做。即便在人類生殖細胞上也有先例:2015年的一項中國科學家的研究,就在人的生殖細胞中進行,只不過實驗用的是「三核」受精卵,注定不能發育為胚胎,因此爭議沒有這麽大。

 

 

科技擴散與轉移讓中國「彎道超車」

 

從以上討論可以知道,假如賀真的成功的話(目前無人能驗證,結果也沒有經過同行評議),他確實有一定的突破,但在技術上,突破意義不是很大。最關鍵的是,他實驗中的幾乎一切很多元素,都是現成有的。愛滋病的機理是現成的(所以他知道要如何編輯基因),CRISPR編輯技術是現成的,對生殖細胞的編輯技術也是現成的,体外受精在人工受孕技術也是現成的。

 

他做的就是把這些知識和技術都「放在一起」。賀用了很多受精卵做試驗,挑出「好」的胚胎,再植入母體生出來,效率上也沒有提高。這樣的「成功」有一定的難度,但並非那麽難以克服。

 

尤其值得指出的是,CRISPR技術是新的技術,但不是難的技術,相反,正是因爲它容易掌握、廉價和高效,才這麽快地得以流傳。

 

把整個事件跳出針對賀個人行爲的層次,從知識流動、科技擴散和國家之間科技競爭的角度看。賀的「成就」更值得深思。CRISPR發展得很快,在中國尤爲如此。中國正站在這個技術應用的前沿,很可能中國能迅速佔領這個領域應用的商業高地。

但是,這個技術的關鍵步驟都和中國關係不大。CRISPR這個基因最早在1987年被日本科學家發現,其詳細的作用機理是美國科學家發現的,也是美國科學家首次展示其能用於基因編輯。可以說,在最重要關鍵的幾個步驟,都不是中國人發現的。進而,基因重組、基因治療、基因編輯的概念都由美國科學家提出,體外人工受精技術則出自英國。

 

中國能取得這麽快的成就得益於幾個方面:

 

第一,其它國家對基礎知識的研究。比如沒有基礎研究,誰會知道CCR5的作用機理?誰會想到刪去其中一段順序就能降低感染HIV的風險?CRISPR原先和基因編輯沒有關係,有多少人會關心細菌怎麼免疫?如果沒有持續研究這些「看來不重要」的問題,明白其機制,又如何能把CRISPR轉化為基因編輯的工具?

 

第二,這些知識都是通過巨額投資得到的。但知識是公開的,在使用這些知識的時候都是免費的。美國所有的生物學研究都受政府資助,科學家們被要求發表起實驗結果。絕大部分的美國科學雜誌都公開瀏覽,甚至不需要訂閲費。這樣,新的技術一出來(如CRISPR),大家都可以學到。美國在生物醫學方面長年是世界第一,無論投入開支、產出數量(以發表文章計算)和產出質量(以引用多少計算)都無出其右。美國為世界無償提供了最多的知識。也意味著,不少國家可以或多或少地「搭便車」。

 

第三,中國派出大量學生到美國學習。對非軍用非敏感的科研研究,美國政府沒有保密要求,美國教授也一般傾囊相授。中國學生學者的研究大都受美國政府支持,從中獲得知識及手把手的經驗。他們回國之後,就把這些知識經驗帶回中國繼續擴散。

 

第四,最近十年,中國大力投入科研,但長期以來主要集中在應用,而不是基礎學科。最近一兩年,中國政府和學者多番強調要加強基礎科學研究,正反映了中國以往一向重應用的現實。於是,中國在一些應用領域迅速走到世界前沿,也反映了資金投入應用的成果。任何應用都不是無源之本,都基於以前(其他國家的)基礎科研投入。重應用的實質就是利用外國的基礎科學,跳過了最艱苦的一段。在某種意義上說,還是搭便車。

 

第五,Crispr這樣的技術較易掌握,這是它具很高的潛在商業價值的原因,同時又令它特別容易被複製,其他實驗室非常容易跟上,最早開發的實驗室很難獨享這種技術。技術本身又不需要高精密度的儀器。這是一個科技擴散轉移的好例子,也是科技後進國實現「彎道超車」的好素材。

 

在中美貿易戰中,科技轉移的問題成為重中之重。在生物科技領域的科技擴散和轉移一向較少受重視。這次事件正好提醒,在不久的將來,它也可能和人工智能及大數據一樣變成中美科技轉移問題的焦點。

 

「基因編輯嬰兒」預示不久的將來,它也可能和人工智能及大數據一樣變成中美科技轉移問題的焦點。(美聯社)

 

倫理難以阻擋科技應用

 

賀的實驗不是偶然的,客觀而言,沒有賀還會有其他人會冒險進行這樣的實驗。無他,在名在利,其成本效益比非常高。

 

基因編輯的醫學應用還有技術上的問題,但不是最關鍵的障礙。基因編輯技術已頗爲「實驗室」成熟,意思是實驗技術已常規化,但成功率中等(即有一定的「脫靶率」)。如果拿10只動物做實騐,有3-4只是成功的。對實驗動物來説沒有關係,挑出「好」的就可以了;但要把不成功的人「處理掉」頗受爭議。另外,即便是成功編輯了,長期的影響也未知。儘管如此,由於知識擴散和轉移相當自由,考慮到CRISPR技術出現短短幾年已經能這樣大規模的研究和應用,隨著有成熟路綫圖的優化,效率和脫靶率肯定會迅速提高,這種困難不太難克服。

 

科學界其實並沒有拒絕針對生殖細胞的基因編輯治療。1994年,在日本犬山的一個會議中,科學家發表的「犬山聲明」(The Declaration of Inuyama)中提及,在進行人體生殖細胞的基因修改之前,無論是治療目的還是預防目的,其安全性都必須完善。但安全性要多完善才算完善,並沒有統一説法。它可能很高,也可能不是這麽高。

 

因此,基因編輯的醫學應用的主要障礙不在技術上,而在倫理上。雖然,不少人已就此事發表過有關倫理的問題的偉倫,但就筆者看來的論述,均沒有系統地、清晰地分析過,這次基因編輯嬰兒事件對法律和倫理的挑戰和違反,從普遍到特定,可以分爲至少六個層次:法律法規層次-〉一般醫學倫理層次-〉人體實驗層次-〉胚胎實驗層次-〉基因編輯層次-〉和生殖細胞基因編輯層次。後三個層級上都存在激烈的爭議,這些倫理爭議是這些科技沒有被普及的重要原因。

 

與美國對比,中國在基因嬰兒研究和實踐的倫理限制方面,被兩種相反的力量影響。中國一方面風氣崇尚「科學」,崇尚經濟,強調政治,對道德和倫理要求沒有這麽高。在醫學科研倫理上只有規定(如《人胚幹細胞研究倫理指導原則》和《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》),沒有具體的立法。中國現在強調建立「科技強國」,更有可能刺激這類「科技創新」事件的發生。

 

相反在美國,由於宗教的原因,存在強大的反科學主義思潮。像進化論不斷被抵制和挑戰,甚至反對在公立學校教育,這些情況很難在中國出現。而且由於基因嬰兒牽涉到胚胎和人權,即便在不支持「反科學主義」的人群,反對聲音也同樣強大。

 

但另一方面,中國又有「崇尚天然」的傳統。中國人熱烈擁抱科學去「改變身外之物」,卻更難接受科學「改變自身」。中國存在勢力龐大的「反轉基因」人群,强烈抵制轉基因食物,就是這種思維的反映。抵制轉基因食物的最重要原因,就是害怕轉基因食物的「人工基因」進入人體。其實,轉基因食物的轉基因進入人體,成爲人體基因組的一部分,在遺傳到下一代,這個風險相當低(如果不是為零的話)。轉基因食物尚且如此,更何況直接轉基因人體?這次中國政府、學界、社會都一致強烈譴責,除了倫理上的考慮,「反轉」勢力和傳統也在起作用。

 

儘管如此,倫理能否擋住「賀建奎們」,筆者並不樂觀。筆者認爲,社會遲早會到達為之解禁的一天。

 

縱觀醫學歷史,類似的涉及對人類自身改造的爭議在以往並不少,最後隨著宣傳和時間的推移,社會都一一接受了。比如人工整形,在一開始,社會認爲以美容目的的「隆胸」、「隆鼻」是相當違反倫理的,現在大家都對到韓國整容見怪不怪了。比如器官移植,以往把別人的心臟移入病人的體内,病人還是不是自己,還有很大爭議。(當時有理論說,腎臟移植是符合倫理的,因爲腎臟有一對,移植一個可以接受,但心臟只有一個,所以是不合倫理的。)現在對器官移植的爭議已經轉移到器官買賣等方面了。即便是基因治療本身,在誕生之初就不斷有倫理學上的爭議,現在的邊界已經退縮到「生殖細胞」的「底線」。

 

基因嬰兒涉及的胚胎倫理的方面。以往在幹細胞研究中也出現。小布希當政時,美國也有很大的反對聲音,認爲幹細胞形成的胚胎是人,不應該被作爲試驗品,但後來美國也允許幹細胞研究了。

 

無疑,編輯生殖細胞的基因與以上的例子很不同,但以上的例子互相又有多少相同的呢?它們再不同,都無法否認一個相同點,這些技術能真實地改善人類生活,社會有旺盛的需求,商業價值非常大。到最後,隨著技術不斷完善,它們都頂住了爭議發展,最後被社會大部分人接受。

 

更重要的是,在國際「高科技爭霸」的時代,這個進程很可能會比預想中快得多。哪個國家能率先降低標準,哪個國家的公司就更可能率先提出更成熟的方案,就能更早佔有市場,就可能控制一個挖之不盡的金礦,國家競爭力也多了一分籌碼。只要一個國家放開,其他國家就很難不跟上。

 

從這個意義上說,賀的行爲可能是「快了一點」,在倫理上(而不是技術上)走在時代的前頭。過了十年看,可能就會有完全不一樣的結論。當然,這裡沒有為他辯護的意思。只是指出,社會、專家和政府,是時候大規模討論這種問題了。

 

※作者為科技與科技史作家

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